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科学家发现人类Piwi基因突变导致男性不育—新闻

发布时间:2017-12-04 阅读:

  科学家发现人类Piwi基因突变导致男性不育 - 新闻 - 科学网

  中国科学院生物化学与细胞生物学研究所刘默芳研究组与上海计划生育科学研究所史慧娟合作,首次发现人类Piwi基因突变可导致男性不孕症的发生及其发病机制的深入研究,为不孕症的分子诊断和准确的医疗提供理论依据。5月26日凌晨,国际知名学术期刊“Cell”(Cell)在线发表了研究成果。

  据悉,该研究成果已被“细胞”编辑,3位评论家高度评价。中国科学院院士王恩德表示,这项研究工作是从人类遗传学到动物模型,分子机制和治疗策略的系统研究,代表了遗传学研究的新高度和新的深度。

  近年来,随着全球人口出生率继续缓慢上升,人口老龄化加剧,不孕症逐渐由单纯的医疗问题演变为一个值得关注的社会问题。据不完全统计,我国男性不育症约占男性不育的50%。非梗阻性无精子症,弱精子症和精子畸形是男性不育的重要原因,但不孕症的成因和机制尚不清楚,临床诊治策略也是非常有限的。

  研究员刘慕梅告诉记者,在高等动物中,Piwi基因的主要活性区域位于雄性生殖细胞中。一些研究表明,排除小鼠Piwi基因会导致雄性不育,而雌性个体的繁殖力没有显着影响,Piwi基因家族有四种蛋白质产物在人类雄性睾丸中有活性,目前尚无已经报道了这些蛋白在人类精子发生中的作用和机制。研究人员报道说,Piwi基因在男性中的突变不孕症的作用几乎是未知的。

  在此项研究中,苟兰涛博士及其同事康俊彦,戴鹏,王欣,李峰等在刘of芳研究员的指导下,将在一个名为Hiwi的人类Piwi基因研究对象中筛查413例无精子症患者,弱精子症临床病例,发现三例患者中基因D-box的关键元件突变。通过动物实验,研究人员进一步证实,携带这种基因突变的雄性小鼠不能繁殖后代,虽然仍然产生少量精子,但这部分精子形态异常,头部结构松散,无活力,疾病表型和病人完全一样。通过对患者亲属进行基因检测发现,这样的突变可以源自个体的自发遗传变异,也可以由母亲遗传获得。

  在人类细胞中,DNA与其功能分子伴侣组蛋白结合,在精子成熟之前需要用惰性成分鱼精来代替DNA上的活性成分(组蛋白),这种成分可以极大地压缩和保护DNA的遗传信息蛋白质,以帮助折迭和安全地存储父权遗传物质在精子头部,以确保遗传物质在受精过程中高效地传递给后代。在细胞核中,完成一步转换的分子开关是称为RNF8的泛素连接酶。机理研究表明,Piwi基因的蛋白产物(PIWI蛋白)具有将RNF8保留在细胞核外的功能,在正常小鼠中,PIWI蛋白在精子发育晚期自然降解,因此RNF8被释放入细胞核开启关键转换程序,帮助精子发育完成,PIWI蛋白在后期不能正常代谢,导致大量RNF8被滞留在细胞核外,阻断了鱼精蛋白和组蛋白的交换,导致了戏剧性的精子数量减少,精子活力部分结构异常和完全丧失。

  对于这一发现,研究人员将短暂的RNF8肽导入突变小鼠精子细胞,可有效阻断RNF8的Piwi基因产物被扣留,从而逆转精子细胞内精蛋白和组蛋白的交换,恢复精子的正常形态和游泳能力,提示临床治疗这类无精症的策略,对于弱视有重要的理论参考价值。

  据悉,此次研究还获得了加州大学圣地亚哥分校的傅向东教授,上海交通大学第一人民医院李铮教授,中国科学院上海生命科学信息中心研究员李党生,生化细胞由李劲松教授和吴立刚研究员大力协助,由国家基金委,科技部,中国科学院和上海市科委资助资助,本工作的资料收集也得到了动物实验的支持生物技术平台,分子生物学平台和生物技术与细胞公共服务中心细胞生物学平台。

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